Nilsiän reitin valuma-alue (5422 km2) sijaitsee pääasiassa Pohjois-Savon, mutta latvoiltaan myös Kainuun ja itäosistaan Pohjois-Karjalan maakunnan alueella. Reittiä pilkkovat useat vesivoimalat ja kanavasulut. Tummavetisen reitin keskusjärvi on Juurusvesi.
Osa-alueet
Nurmijoki kokoaa reitin luoteisosan latvoilta Nurmijoen alueen vedet (mm. Laakajärvi, Kiltuanjärvi, Sälevä), jotka virtaavat lopulta Syväriin (Syvärin alue) Atron voimalaitoksen kautta. Atron voimalaitoksen yläpuolelle laskee koillisesta myös Tiilikanjoen valuma-alue Tiilikanjokea pitkin.
Syväristä reitin vedet virtaavat Lastukosken läpi Vuotjärveen (Vuotjärven alue). Vuotjärveen laskevat myös pohjoisesta Rautavaaran suunnalta Keyritynjoen valuma-alueen sekä koillisesta Luostanjoen valuma-alueen vedet.
Vuotjärven vedet purkautuvat Juankosken ja Karjalankosken voimalaitosten kautta Akonveteen ja siitä Muuruveden kautta Juurusveteen (Juurusveden alue), jonne tulee vesiä myös Siilinjoen ja Riistaveden valuma-alueilta. Juurusvesi laskee Jännevirran kautta Kotkatveteen, josta Ruskeaveden ja Kortesalmen kautta Kallaveteen ja Haukiveden-Kallaveden alueelle.
Nilsiän reitin valuma-alue sijaitsee pääosin seuraavien kuntien alueella:
- Kajaani
- Sotkamo
- Sonkajärvi
- Rautavaara
- Lapinlahti
- Kuopio
- Siilinjärvi
Reunaosiltaan valuma-alue ulottuu myös Valtimon, Nurmeksen, Juuan, Kaavin ja Tuusniemen kuntien alueelle.
Tiilikkajärven kansallispuisto sijaitsee Nilsiän reitin valuma-alueen pohjoisosassa.
Ekologinen tila ja vedenlaatu
Nilsiän reitin suurimmat järvet ovat lievästi reheviä ja humuspitoisia. Reitin yläosan turvemailla sijaitsevat vedet ovat erittäin humuspitoisia ja osin myös pH-luvultaan alhaisia (esim. Tiilikanjoki, Luostanjoki). Humuspitoisuus laskee tultaessa reitin latvoilta Juurusvedelle.
Kaivostoiminnan kuormitus on voimakkaasti heikentänyt reitin latvoilla sijaitsevan Kivijärven ja siitä lähtevän Kivijoen tilaa. Vesivoiman tuotanto on voimakkaasti muuttanut osaa reitin virtavesistä (Laakajoki, Atronjoki). Karjalankosken allas sekä Karsanjärvi ovat kokonaan keinotekoisia vesimuodostumia. Maatalouden hajakuormitus ja myös kaivostoiminta ovat heikentäneet vesien tilaa mm. Siilinjärven alueella. Lisäksi metsätalouden ja turvetuotannon vaikutus näkyy osassa alueen jokivesiä.